市場與支持 News
蛋白質是生命功能的執行者,但由于技術的局限性,人們對蛋白質圖譜的理解還遠遠不足。隨著質譜技術的發展,人們已經完成了多個物種(包括人類)的蛋白質組圖譜分析。然而,在跨物種的蛋白質組比較分析方面仍然缺少系統性的研究。2020年6月17日,國際著名蛋白質組學家、馬克斯普朗克生物化學研究所所長Matthias Mann 教授團隊在國際著名期刊Nature發表題為“The proteome landscape of the kingdoms of life”的文章。文章中,研究人員使用先進的蛋白質組學工作流程深入研究100個不同類別的生物體,以標準化的方式獲得了200萬個肽和34萬個蛋白質的鑒定,為生命科學以及基于序列的機器學習提供了一個大規模的研究案例。文章速讀1、 跨生命樹蛋白質組學工作流程圖為了在生命樹中收集各類具有代表性的生物,研究人員考慮了組裝基因組序列的可用性和培養或組織材料的可及性等因素,選擇了包括19個古生菌,49個細菌和32個真核生物——總共100個不同的物種(樣本策略)進行后續的蛋白組學研究。研究人員將最新的技術納入了高分辨率、高通量的蛋白質組學工作流程(質譜策略)。該流程采用芯片形式的小型、高效的UHPLC裝置進行分離。在該裝置中,C18覆蓋的珠子被均勻有序、靜態固定的微米大小的柱狀結構取代,顯著提升了肽段保留時間的變異系數和實驗的重現性。2、...
發布時間: 2020 - 06 - 23
新冠肺炎疫情目前已在全球范圍內迅速蔓延,累計感染人數逼近570萬,對全球公共衛生造成嚴重威脅并對全球經濟造成嚴重影響?,F階段針對新冠主要通過臨床癥狀和影像學特征來進行診斷,但是對疾病在微觀分子層面如蛋白或代謝等改變知之甚少,并且在臨床治療中為什么有些輕癥患者會在短時間內迅速演變為重癥仍然不是很清楚。2020年05月27日,西湖大學郭天南團隊、溫州醫科大學臺州醫院陳海嘯團隊等合作在Cell上發表題為Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera的研究成果。研究人員對新冠肺炎患者血液中的蛋白質和代謝物分子進行系統檢測,發現重癥患者的血清中存在多種獨特的分子變化,并找到了一系列生物標志物,有望為預測輕癥患者向重癥發展提供指導。研究人員對99份病毒滅活處理的血清樣本進行了安全處理和質譜分析。根據現行臨床診斷標準將樣本分為對照(健康)組、疑似但實為普通流感組、新冠感染輕癥組、新冠感染重癥組(樣本策略)。進一步運用TMT標記的蛋白質組定量技術和代謝組技術進行了全景式的測定分析(質譜策略),進而揭示了重癥患者體內多種獨特的分子調控。圖1. COVID患者血清樣本的蛋白組和代謝組分析與對照健康組、普通流感組和輕癥組相比,新冠肺炎重癥患者的樣本中出現了93種特有的蛋白表達和204個特征性改變的代謝分子。其中50種...
發布時間: 2020 - 05 - 29
文 | 高友鶴 ( 北京師范大學生命科學學院)醫學一個最關鍵的問題就是疾病的早期診斷。如果能早期發現疾病,我們就可以更早地開始干預, 而如果能 在可以逆轉的階段 就 開始介入,也許很多疾病不至于發展到嚴重的階段。 也許我們活得更健康,更長久。全世界的科學家在這個領域上已經努力了很長時間了。但是整體的方向是希望能在血里利用盡可能先進的儀器和方法,找到盡可能小的蛛絲馬跡。一兩年前Theranos的丑聞刷屏。拋開是與非不談,從這個“滴血診斷疾病”的騙局中,我們能得到什么有用的信息呢?1、說明疾病診斷是一個非常重要的事情。2、說明至少很多人都認為診斷的市場極大。3、能騙一段時間,說明理論上這個故事不是完全不可能達到的。其實除了在一個公司的儀器上下注,期望在技術方法上挖掘潛力,我們還應該認真思考,是不是我們找錯了地方呢?尿液蛋白的敏感變化穩定的內環境是高等生物的生存優勢。相比而言,血液更傾向穩定,而尿液是血液經過腎臟而生成,對于生物來說,尿液完全沒有穩定的必要性和機制。對于一個在血液中發生的變化,假設這個變化來源于疾病過程,它會被肝肺腎皮膚等器官利用各種機制把血中的這個變化縮小甚至消除, 這樣最有利于該生物的生存。所以血液只能在一段時間內體現沒有被完全清除的變化。要想在血液中找到穩定的變化,這個變化要足夠大足夠持續,以至于身體的穩態機制都動用起來也不能有效清除的疾病階段,也就是說至...
發布時間: 2020 - 05 - 29
甲狀腺結節(thyroid nodule),是指在甲狀腺內細胞增生后出現的團塊。它可由多種因素引起,在當代人群中較為高發,其患病率高達18.6%(2013年統計數據)。與多數結節一樣,甲狀腺結節有良惡性之分,良性的甲狀腺結節(如濾泡腺瘤)約占90%,對日常工作生活不會有影響,而惡性的甲狀腺結節(如濾泡癌)需要盡早進行醫治。目前惡性結節治療的主要手段為切除甲狀腺,由于現有的甲狀腺結節良惡性診斷手法,存在過度治療或過度診斷的現象,致使結節攜帶者的生活質量受到極大的影響。即使基于基因的甲狀腺結節良惡性診斷試劑盒已投入到臨床應用,但由于甲狀腺結節惡性程度低等原因,基因水平上的改變并不明顯,存在較大誤診的可能性。近日,西湖大學生命科學學院郭天南組、工學院李子青組等合作研究團隊,運用蛋白質組學技術系統分析了近千例甲狀腺結節病人組織樣本的蛋白質組差異,結合人工智能機器學習,鑒定到可區分甲狀腺結節良惡性的蛋白質分子標記物的組合,臨床應用準確率達到了90%,將有望克服當前甲狀腺結節良惡性診斷的難題。相關研究成果已于近日以Protein Classifier for Thyroid Nodules Learned from Rapidly Acquired Proteotypes為題在預印版平臺medRxiv上線。1、甲狀腺結節的大樣本蛋白質組學分析蛋白質組學廣泛運用于疾病標志物鑒定,為了克服甲狀腺結...
發布時間: 2020 - 05 - 29
新冠肺炎已迅速在全球蔓延,對全球公共衛生造成嚴重威脅并對全球經濟造成嚴重影響。目前針對新冠主要是一些支持性和對癥治療,因此迫切需要開發抑制SARS-CoV-2感染或復制的療法。盡管SARS-CoV-2與其他冠狀病毒有相似之處。但目前仍然缺乏對SARS-CoV-2感染機制的理解以及針對新冠的潛在治療方案。2020年05月14日,德國法蘭克福歌德大學醫學病毒研究所研究團隊在Nature上發表題為Proteomics of SARS-CoV-2-infected host cells reveals therapy targets的研究成果。研究人員通過蛋白質組以及翻譯組等技術對病毒感染不同時間點的樣本進行研究。分析表明SARS-CoV-2病毒感染重塑了宿主細胞多種核心調控通路像翻譯,剪接,碳代謝和核酸代謝等,針對這些途徑的小分子抑制劑可抑制病毒在宿主細胞中復制。研究不僅擴展了我們對于新冠病毒感染分子機制的理解,并鑒定了抑制病毒復制的潛在藥物,為新冠臨床治療方案的開發提供新思路。1、建立SARS-CoV-2感染人細胞實驗模型為了研究針對SARS-CoV-2的潛在抗病毒藥物,研究者首先在Caco-2細胞(人結腸癌上皮細胞系)中建立了SARS-CoV-2感染的細胞培養模型,并通過檢測24小時內細胞上清中的病毒RNA分子的持續增加驗證了該模型的有效性。圖1. SARS-CoV-2感染人細胞實驗...
發布時間: 2020 - 05 - 29
多發性骨髓瘤( multiple myeloma,MM)是我國血液系統第二位常見惡性腫瘤。隨著蛋白酶體抑制劑(PI)和免疫抑制劑的廣泛應用,MM患者的緩解時間和生存期逐漸延長,然而患者最終仍將復發或進展,目前仍無法徹底治愈。蛋白酶體抑制劑已經成為MM治療的主要方法,研究蛋白酶體抑制劑治療的可能細胞機制對于MM的臨床用藥意義重大。2020年4月22日,國際專業學術期刊Nature Communications上發表了PIs藥物機制的最新成果。美國加州大學舊金山分校的Arun Wiita團隊運用磷酸化修飾組學技術,比較了在有或沒有蛋白酶體抑制劑(PI)的情況下蛋白磷酸化修飾組的差異。研究發現了新的PI作用機制:除了能夠通過抑制蛋白降解破壞細胞內蛋白質穩態,還能夠通過磷酸化修飾RNA剪切體來生成不同功能蛋白。直接靶向抑制剪切體(spliceosome)顯示出強大的抗腫瘤活性,為治療骨髓瘤提供了新的思路和策略。1、Cfz導致的磷酸化修飾參與RNA剪接調控Carfilzomib(Cfz)是一種環氧酮蛋白酶體抑制劑,臨床上廣泛用于治療復發難治性多發性骨髓瘤。研究人員首先運用label-free磷酸化蛋白組學(質譜策略)、與轉錄組學檢測Cfz處理24h后MM.1s多發性骨髓瘤細胞(樣本策略)的變化。研究定量到5791個磷酸化位點,99%的磷酸化位點發生在Ser或Thr。研究者驚訝的發現,與處理前...
發布時間: 2020 - 05 - 29
截至目前,新型冠狀病毒SARS-CoV-2在全球已造成超過400萬人感染,累計死亡病例超27萬例,引起全球社會和經濟的巨大混亂。對于疫情的控制還沒有已證實臨床療效的抗病毒藥物,也缺乏控制該疾病的疫苗。理解新冠病毒感染人類細胞的分子機制,尋找適用的藥物,對于疫情的防控至關重要。近日,由加州大學舊金山分校(UCSF)Nevan Krogan教授領銜的合作研究團隊系統研究了新冠病毒蛋白與人類蛋白的相互作用,確定了332個具有高置信度的病毒互作關系,其中有69種可通過已有的藥物進行靶向針對。研究結果無論對基于現有藥物“老藥新用”治療新冠肺炎,或是指明新藥研發方向,都有重要的意義。該研究成果于4月30日在國際頂級學術期刊Nature發表。研究人員首先克隆、標記和表達了29種新冠病毒蛋白中的26種蛋白,并利用親和純化質譜(AP-MS)鑒定了與每種蛋白相互作用的人類蛋白,鑒定了332種高度可信的新冠病毒-人類蛋白相互作用(PPI)。確定了69種針對可用藥的人體蛋白或宿主因子。對這些宿主因子靶向劑的進一步研究,包括他們與直接針對病毒酶的藥物的結合,可能會促成一種治療冠狀病毒的有效方案。圖1 SARS-CoV-2與人類蛋白相互作用蛋白質譜鑒定流程對于每種SARS-CoV-2病毒蛋白,研究人員進行了基因本體論富集分析,發現SARS-CoV-2病毒蛋白在人體中連接到廣泛的細胞生物學過程,包括:DNA復制...
發布時間: 2020 - 05 - 29
所有打噴嚏和咳嗽,流鼻涕和紅眼都可能導致過敏發作,但是令人驚訝的是,這些癥狀并不是由入侵的過敏原驅動的,而是由人體自身的免疫細胞——肥大細胞(Mast cells,MCs)驅動。肥大細胞是一種粒細胞,與許多過敏癥密切相關。除此之外,肥大細胞還是免疫系統的關鍵部分,提供宿主對細菌和寄生蟲的天然免疫,并參與調節炎癥、傷口愈合、凝血、適應性免疫和急性過敏反應的其他功能。但是當前對于肥大細胞的生理或病理功能及其參與過敏反應的機制并不十分清楚。今天介紹的這篇關于肥大細胞的蛋白質組學研究文章,于近日發表于在國際免疫學專業期刊Immunity(IF=21.522)上。作者是前不久榮獲2019年度德國科研最高獎項——萊布尼茨獎( Gottfried Wilhelm Leibniz Prize,在德國學界地位僅次于諾貝爾獎,迄今共有七位“萊布尼茨獎”獲得者日后獲得諾貝爾獎。)的德國癌癥研究中心免疫學家Hans-Reimer Rodewald教授。Rodewald教授在血細胞生成(haematopoiesis)領域做出了許多開創性的貢獻【1】。之前的研究工作中他分析了免疫系統細胞的發育,特別是在胸腺中發育并對細胞免疫反應起關鍵作用的T細胞,以及與許多過敏癥有關的肥大細胞【2】。Prof. Dr. Hans-Reimer Rodewald在這篇文章中,為了解肥大細胞主要功能及結構基礎,研究人員運用系統的...
發布時間: 2020 - 05 - 12
近年來,蛋白質組在生命科學基礎研究和臨床轉化方面的發展日新月異,這一切都有賴于技術上的不斷發展。傳統的shotgun蛋白質組技術,存在著樣品復雜度高而儀器采集分析能力不足的困境,而帶來了定量隨機性大、精確度不高的問題。雖然人們陸續開發了體外標簽定量的TMT技術、數據非依賴采集的DIA方法等,但仍然不能從根本上改變硬件條件所帶來的限制。而將離子淌度的分離和檢測裝置引入蛋白質譜中,催生了全新的“4D蛋白質組學”技術,有望從根本上全面提升蛋白質組學技術的檢測能力。完整的“4D蛋白質組”技術包含硬件設備和軟件方法兩部分的結合。2018年12月,國際蛋白質組學權威專家Matthias Mann教授在MCP發文,首次正式報道了引入離子淌度的PASEF方法所帶來的的蛋白鑒定能力的顯著提升(查看詳細解讀)[1]。而在2019年中的ASMS大會上,德國的Jurgen Cox教授以及Matthias Mann、Reudi Aebersold、Benn Collins和Hannes Rost分別發布了基于離子淌度的MBR-ddaPSEF和diaPASEF的定量方法(查看報道)。在世界最頂尖科學家的合力推動下,“4D蛋白質組技術”已經從概念進入到了實用階段,而且仍在繼續快速發展。最近,MCP正式發表了Jurgen Cox教授所領銜開發的MaxQuant軟件對4D蛋白質定量技術的全面升級,即MBR-ddaP...
發布時間: 2020 - 04 - 23
糖基化是最重要和最普遍的蛋白質翻譯后修飾之一。異常的蛋白質糖基化修飾通常與許多疾病的病理進展有關,包括癌癥、神經退行性疾病、肺部疾病、血液疾病和遺傳病等。大多數糖蛋白質是潛在的藥物作用靶標和疾病診斷生物標志物,這些特征使糖蛋白成為臨床和生物學研究中一類重要目標。不過蛋白質糖基化異常復雜,存在宏觀不均一性和微觀不均一性,因此使得糖蛋白組學研究具有挑戰性。國內的科學家在這一領域也是頗有建樹,做出了許多開拓性的研究成果。如之前報道,2019年12月,來自國家蛋白質科學中心( 北京)、中國軍事科學院軍事醫學研究院生命組學研究所錢小紅團隊、秦偉捷團隊合作,在專業學術期刊Analytical Chemistry上發表了一種大規模尿液樣本的O-糖基化組學分析新策略[1],可快速識別、高深度和可重現的無標記的人類尿液O-糖基化定量蛋白質。這種策略將數據庫搜索速度提高了20倍,并使單個樣品中完整O-糖肽定量提高了30%-40%,重現性明顯提高(點擊查看詳細解讀)。近日,糖基化蛋白組學研究再獲新進展,來自復旦大學的楊芃原、曹緯倩團隊、與中國科學院楊福全、付巖團隊分別發表了關于O-糖基化組學與N-糖基化組學研究新成果。其中,楊芃原、曹緯倩研究團隊成功構建了一個名為OGP的O-糖蛋白質組資源庫,也是迄今為止最大規模的O-糖蛋白質數據庫,并在數據庫基礎上,開發了O-糖基化位點預測工具,極大地促進O-糖基化研...
發布時間: 2020 - 04 - 23
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